KarXT可显著减轻精神分裂症患者的急性症状，是否预示着治疗新时代的到来？

《柳叶刀》（The Lancet）发表的一项研究显示，毒蕈碱受体激动剂药物KarXT可显著减轻精神分裂症患者的急性精神病性症状。但它是否预示着精神分裂症治疗新时代的到来呢？同期刊发的社论指出，仅仅振兴药物研发还不足以推动对精神分裂症患者的治疗。要想切实改善精神分裂症患者乃至所有精神障碍患者的治疗效果，就必须采用生命周期疗法，并认识到贫困、不平等以及对精神疾病的污名化等社会经济因素的影响。脑健康将成为《柳叶刀》2024年重点关注的领域之一，致力于加强神经病学和精神病学等专科之间的合作，为所有受脑健康问题困扰的人提供更好的照护。识别文中二维码或点击文末阅读原文，查阅原文。欢迎留言！

20世纪50年代，抗精神病药物的问世是精神分裂症治疗领域的一个里程碑事件，但自从氯丙嗪（chlorpromazine）以及后来的氯氮平（clozapine）等开创性药物应用以来，精神分裂症的药物治疗领域一直令人失望地处于停滞状态。

本期《柳叶刀》（The Lancet）发表一项关于毒蕈碱受体激动剂药物KarXT的III期试验研究[1]，提示KarXT可显著减轻精神分裂症患者的急性精神病性症状。尽管人们对新型抗精神病药物的积极试验成果热情高涨，但它是否预示着精神分裂症治疗新时代的到来呢？

毋庸置疑的是，精神分裂症需要新药治疗。精神分裂症造成的疾病负担很重，位居全球前20位致残原因[2]之列，但可使用的治疗药物却十分有限。早期药物的研发主要依据多巴胺假说（dopamine hypothesis），认为精神分裂症是由多巴胺亢进引起的，许多抗精神病药物只是原有的多巴胺有效阻断剂的衍生物。治疗抵抗性（即患者对两种抗精神病药物试验均无反应）很常见，影响三分之一的患者[3]。氯氮平是耐药型精神分裂症患者的唯一治疗选择，但多达60%的患者后续对氯氮平也无反应。虽然新型抗精神病药物的耐受性有所改善，但它们会产生广泛的副作用，尤其是阻断多巴胺而产生的锥体外系副作用。此外，还可能带来长期的代谢影响，如增加罹患心血管疾病的风险，因此通常需要定期进行药物监测。这些因素导致临床医生对抗精神病药物所开处方不足，患者的依从性也很差。

那么，为什么精神分裂症的治疗药物并没有多样化呢？尽管“化学失衡致病模式”已经转变为“将精神分裂症视为一种可能由遗传、环境、分子和细胞通路的复杂相互作用导致的异质性疾病”，但人们对其病理生理过程以及病因仍然知之甚少。精神分裂症的异质性带来挑战，使确定药物的改良靶点变得困难。将新药推向市场则面临着更多的障碍。临床前研究中使用的动物模型在显示药物的实际疗效方面价值有限，因为动物很难模仿人类的行为。对于那些确有前景的化合物来说，临床试验成本高昂，而强烈的安慰剂效应和使用主观指标（如症状评分）又会影响疗效。这些原因导致的结果就是，研究最初多巴胺假说之外的新作用机制药物的热情和投资持续下降。

如果药物KarXT能在今年晚些时候获得美国FDA批准，它将成为第一种不直接阻断多巴胺受体的抗精神分裂症药物。尽管这种可能性让我们有理由保持谨慎乐观的态度，但同时我们必须考虑到这一药物试验的局限性。该试验招募的是患有急性精神病发作的精神分裂症住院患者，因此尚不清楚试验结果的普遍性如何。此外，随访时间只有5周，药物的长期安全性和疗效还存在很大的不确定性。现在就断定KarXT有潜力成为新型治疗药物还为时过早；不过，这项研究有望预示着人们对新型抗精神病药物的开发重燃兴趣。在Ib期试验[4]中，另一种毒蕈碱激动剂药物emraclidine [5]已显示出潜力，预计今年晚些时候将得出II期试验的结果。此外，正如ADVANCE试验[6]所示，人们对以前放弃的抗精神分裂症药物（如匹莫范色林pimavanserin）也重拾了新的兴趣。

但是，仅仅振兴药物研发还不足以推动对精神分裂症患者的治疗。正如“《柳叶刀》全球精神健康与可持续发展重大报告”（The Lancet Commission on Global Mental Health and Sustainable Development）[7]中所强调的，要想切实改善精神分裂症患者乃至所有精神障碍患者的治疗效果，就必须采用生命周期疗法，并认识到贫困、不平等以及对精神疾病的污名化等社会经济因素的影响。对于精神分裂症患者来说，污名化是一项特殊的挑战[8]，且常被报告为阻碍患者寻求帮助的原因之一。虽然药物治疗非常重要，但只有当人们有机会获得药物治疗时，药物治疗才会有效，而患者照护方面的巨大差距依然存在，其中边缘化人群和中低收入国家的患者承受的负担最重。

鉴于有必要加强对精神分裂症等疾病的理解并改善护理，脑健康将成为《柳叶刀》2024年重点关注的领域之一，加强神经病学和精神病学等专科之间的合作，为所有受脑健康问题困扰的人提供更好的照护。END

参考资料

[1] For the phase 3 trial of KarXT see Articles Lancet 2023; published online Dec 14. https:// doi.org/10.1016/ S0140-6736(23)02190-6

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02190-6/fulltext

[2] For the top 20 causes of disability globally see Articles Lancet 2018; 392: 1789–858

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32279-7/fulltext

[3] For more on treatment resistance see Can J Psychiatry 2017; 62: 772–77

[4] For the phase 1b trial see Articles Lancet 2022; 400: 2210–20

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)01990-0/fulltext

[5] For more on emraclidine see

https://investors.cerevel.com/ news-releases/news-releasedetails/ cerevel-therapeuticsreports- third-quarter-2023- financial

[6] For the ADVANCE trial see Articles Lancet Psychiatry 2022; 9: 46–58

https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366%2821%2900386-2/fulltext

[7] For the Lancet Commission on global mental health and sustainable development see The Lancet Commissions Lancet 2018; 392: 1553–98

https://www.thelancet.com/commissions/global-mental-health

[8] For common barriers to help-seeking see The Lancet Commissions Lancet 2022; 400: 1438–80

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)01470-2/fulltext

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